TK1藏不住了!又一项核心功能被发现,肿瘤十大特征TA占俩
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TK1藏不住了!又一项核心功能被发现,肿瘤十大特征TA占俩
TK1藏不住了!又一项核心功能被发现,肿瘤十大特征TA占俩

发布时间:2022-06-01

细胞质胸苷激酶,又称胸苷激酶1(简称TK1,国内由华瑞同康-瑞典原研的TK1技术为体可问®TK1),因其血清浓度与细胞周期相关,长期被认定为唯一反映细胞增殖水平的血清标志物

而最近,上海交大附属医院第九人民医院的研究小组,发现TK1分子居然还拥有一整套隐藏属性:在承担DNA复制补救途径的同时,它还负责着调控肿瘤细胞能量代谢的功能

 

厉害了!在黑色素瘤中

TK1既是“人力主管”,又是“财务主管”

 

2022年,该上海交大研究团队在肿瘤杂志Frontiers in Oncology》发表《Thymidine Kinase 1 Drives Skin Cutaneous Melanoma Malignant Progression and Metabolic Reprogramming》(胸苷激酶 1 驱动皮肤黑色素瘤恶性进展和代谢重编程)研究论文,首次揭示了TK1在黑色素瘤(SKCM)细胞中负责代谢重编程,同时可提高线粒体呼吸和糖酵解水平。

代谢重编程,是指正常细胞转变为肿瘤细胞后,能量代谢相关基因调控的总称。肿瘤细胞的能量代谢模式和正常细胞很不一样。

正常组织细胞的能量代谢主要为磷酸化途径(图1左),消耗葡萄糖主要生成能量ATP;而肿瘤细胞偏好于糖酵解途径(图1右),主要生成大量乳酸。用一个形象的描述则是:前一个途径是用葡萄糖来发电,而后一个途径是把葡萄糖拆开来生成细胞零件。这个现象在上个世纪1930年就被德国生化学家奥托瓦伯格所发现,也称为“瓦伯格效应”


 图1 正常组织细胞和肿瘤细胞的能量代谢途径差异

回到这篇论文,研究小组构建了正常细胞与黑色素瘤细胞的TK1敲除细胞株系,进行了大量转录组和蛋白组分析。通过细胞外酸化率 (ECAR)检测发现,TK1敲除细胞株中,基础耗氧量、最大耗氧量与备用耗氧量均出现显著下降(图2),这说明敲除TK1后细胞氧化磷酸化的功能大幅度下降。

 

▲ 2 TK1敲除导致磷酸化途径的抑制

研究同时发现:在糖酵解水平和糖酵解

能力的检测中,TK1敲除细胞株的糖酵解能力下降趋势同样明显(图3)。

 

 图3 TK1敲除导致糖酵解途径的抑制

此研究首次发现TK1在黑色素瘤中发挥了高度类似“癌基因”的作用,TK1一旦上调,肿瘤细胞增殖能力和侵袭性数倍增强。研究证实了TK1在影响细胞增殖之外,通过多种途径(氨基酸代谢、TCA循环、碳循环)调控肿瘤细胞的能量代谢方式。(图4)

 

 图4 癌症中的TK1功能(上为传统功能,下为新发现功能)

通俗一点的解释

如果说黑色素瘤是一个“暗黑组织”那么,TK1既是人力主管(掌管肿瘤增殖)同时又是财务主管(控制肿瘤代谢重编程)可谓手握人财实权,气焰滔天黑色素瘤细胞有了它的辅佐再不管管只能一条道走到黑“难见天日”了

 

有人说你讲得这么恐怖,那我们该怎么办?好在血清TK1呈现高表达,甚至是TK1值持续增长,并非世界末日来临。TK1值只是提示我们在身体的某个区域存在着高增殖水平的细胞群落,同时这个细胞群落大概率没有到达恶性肿瘤的中后期。

从这个角度,提早发现TK1的增长趋势,实际上是一件幸运的事情。因为还有充足的时间去应对,不至于错过早期肿瘤的治疗窗口期

 

TK1具备成为癌症治疗中

理想靶点的极大潜力

 

 

格局放大一些,癌细胞十大标志特征,TK1占了2个席位:

代谢重编程;

无限增殖。

 

 图5 癌细胞十大特征

对这种细胞代谢重编程与增殖伴随的现象,2011年在《CELL》杂志上发表的Hallmarks of cancer: the next generation研究综述中有两种解释:

 

磷酸化途径产物主要是ATP,只有糖酵解途径能提供细胞增殖的原材料,而后者有利于增殖细胞构建。

肿瘤细胞中存在高度异质性,确实存在部分肿瘤细胞专门以乳酸作为能量利用形式,因此偏好糖酵解的代谢调控更有利于这些细胞的增殖。

“瓦伯格效应”被发现已经接近100年,其机理仍尚未完全阐述清晰。众所周知,能参与能量代谢调控的致癌基因,通常都是癌症研究热点中的热点,同时也是癌症治疗最具希望的抑制靶点,如MYC家族、RAS超蛋白家族、IDH家族等等。TK1作为新发现该功能的蛋白分子,具备了成为癌症治疗理想靶点的巨大潜力。

此外,在多癌种相关性中,TCGA数据库显示,75.8%的恶性癌症中都呈现出TK1表达上调,而结合已报道的TK1血清浓度上调的癌症类型仅有21种,说明TK1的多癌种风险评估能力尚未完全体现。因此,在这个领域,TK1蛋白的生物学功能有极高的开发价值,等待着研究者去发掘。

 

参考文献

[1].Hanahan D, Weinberg R A.Hallmarks of cancer: the next generation[J].Cell,2011, 144 (5): 646.

[2].Heiden M, Cantley L, Thompson C.Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation[J].Science (New York, N.Y.),2009, 324: 1029-33.

[3].Zuo S, Wang H, Li L, et al.Thymidine Kinase 1 Drives Skin Cutaneous Melanoma Malignant Progression and Metabolic Reprogramming[J].Front Oncol,2022, 12: 802807.

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