Nature子刊:胸苷激酶1可提前59.5天预测帕博西尼治疗乳腺癌疗效
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Nature子刊:胸苷激酶1可提前59.5天预测帕博西尼治疗乳腺癌疗效
Nature子刊:胸苷激酶1可提前59.5天预测帕博西尼治疗乳腺癌疗效

发布时间:2022-06-10

近日,美国五所大学联合Nature子刊《NPJ Breast Cancer》发布了CDK4/6抑制剂帕博西尼晚期乳腺癌II期临床试验,并采用胸苷激酶1(TK1)疗效评估价值研究的论文:A phase II trial of an alternative schedule of palbociclib and embedded serum TK1 analysis。帕博西尼是针对中晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向药,本研究的目的就是如何通过调整用该药物使用策略来提高疗效和减少不良反应。

核心观点:在帕博西尼的疗效观察中使用TK1作为生物标志物,发现TK1可以较其他临床方法(影像学、医学检验等)提前59.5天预测患者疾病进展!

简而言之:帕博西尼用药后,如果TK1降低了,说明靶向药物有效方案可行;如果TK1异常升高,一种可能是药物的效果不佳,另一种可能是癌症复发或进展了,需要调整用药,或者采取其他临床策略。

文献的信息量很大,让我们开启“自问自答”模式一一说明:

  • 为什么采用帕博西尼靶向治疗需做疗效评估?
  • 为什么TK1能实现靶向药疗效评估?
  • TK1检测还可以用于哪些靶向药的疗效评估?

为什么采用帕博西尼靶向治疗需做疗效评估?

当然是满足药物有效性和药物不良反应评价的需要!

帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂,是一种临床新药主要针对雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的乳腺癌患者。

最主要的不良反应是中性粒细胞减少症,帕博西尼可对患者造成骨髓造血抑制,引起中重度中性粒细胞减少症,从而极易引发严重感染,严重的可导致患者死亡。

抗癌药就是如此,“杀敌一千,自损八百”

既往的帕博西尼给药策略是3周用药/1周停药,以28天为一个给药周期,循环进行。这就会造成两个方面的问题:

一方面,连续21天给药,药物在体内的蓄积效应会增加不良反应事件的发生及严重程度,从而使得临床医生不得不给患者减少药量或者中断给药,影响患者用药安全和药物疗效。

另一方面,中间间歇7天,而帕博西尼的半衰期为26小时,长时间停药可引起CDK4/6抑制的解除,影响药效。

  • 扬长避短,如何减少药物不良反应?

本研究调整了帕博西尼的用药策略,保持28天用药周期不变,调整为5天用药/2天停药的策略,经过13个周期用药,研究表明中重度中性粒细胞减少症(G3-4)的发生率为40.7%,而PALOMA-2和PALOMA-3这两项国际联合多中心前瞻性临床研究的不良反应的发生率分别是79.5%和78.8%。

  • 改变用药策略,不良反应减少,会不会影响疗效呢?

当然不会!

首先,本研究检测血液中帕博西尼的中位相对剂量强度为97%,平均为90%,其次,因为不良反应而导致的剂量减少或用药中断的患者数量较PALOMA临床试验减少了。

可见“5+2”方案不但没有降低药效,反而是增强了帕博西尼的药效!

TK1为何能评估帕博西尼疗效?

CDK4/6(cyclin-dependent kinase 4/6)全称是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6。在细胞周期中从G1期到S期的检查位点,CDK4/6参与视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化,该途径可导致细胞异常增殖,引起癌变。CDK4/6可以作为抗肿瘤药物的作用靶点。

  • 那么,CDK4/6抑制剂又是什么呢?

CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6激酶活性,降低Rb磷酸化水平,使其无法释放转录因子E2F,从而抑制癌细胞分裂增殖。

帕博西尼就是一种典型的CDK4/6抑制剂,TK1是E2F依赖性酶,而上图已经提到E2F是由Rb磷酸化释放的转录因子,作用于DNA复制的调控。因此,TK1在癌细胞增殖过程的DNA合成阶段起关键性作用,因此监测TK1的数值就可以观察体内细胞的增殖动态,从而判断CDK4/6抑制剂的药效,而且血液中很容易获取TK1的检测结果。

TK1检测还可以用于哪些靶向药的疗效评估?

CDK4/6抑制剂包括:帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利等,针对的就是HR+/HER2-的乳腺癌患者,特别是晚期乳腺癌患者。从作用机制上考虑,TK1对以上的CDK4/6抑制剂都能进行疗效评估。

综上所述,TK1针对帕博西尼的疗效和预后研究具有极好的预测作用。同时在其他CDK4/6抑制剂,以及其他抗肿瘤靶向药物的药效学研究中,将TK1作为疗效监测指标将使更多癌症患者受益!


参考文献

Krishnamurthy J, Luo J, Suresh R, et al., A phase II trial of an alternative schedule of palbociclib and embedded serum TK1 analysis. NPJ Breast Cancer. 2022 Mar 21;8(1):35.

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