文/ 黑爱莲 博士

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，是中国第二大常见癌症，仅次于肺癌。基于中国2020年癌症死亡数据，每天约有780余人(相当于每小时32人)因结直肠癌去世，每日约有1500余新发病例。探究新型、科学适宜的预后生物标志物，有利于结直肠癌患者个体化精准治疗和康复。
结直肠癌(CRC)涵盖结肠癌(CC)和直肠癌(RC)。研究发现，结直肠癌的原发肿瘤位置(PTL)不同，疾病特性也会明显不同。例如右结肠癌(R-CC)和左结肠癌(L-CC)，两者在流行病学、临床和组织学特征、预后方面是不同的。这种PTL复杂性增加了结直肠癌预后评价的难度。如果能够发现科学适宜的血清预后生物标志物，结合TNM分期等其他临床指标，将会有助于不同PTL的CRC的精准预后评估，有利于提高CRC患者生存预测的准确性，降低病死率。肿瘤的本质是细胞的异常增殖，血清细胞增殖标志物TK1是否可用于不同原发肿瘤位置CRC的预后评估，值得深入研究和探索。

2023年2月17日，由深圳市艾伦斯文精准医学研究所联合中山大学肿瘤防治中心共同完成的《Is serum thymidine kinase 1 a prognostic biomarker in primary tumor location of colorectal carcinomas?》一文在国际肿瘤领域专业期刊《Discovery Oncology》(影响因子 4.667)上公开发表，首次详细报道了体可问®️TK1指标在不同原发肿瘤位置的结直肠癌中的预后价值。

该研究由著名TK1专家Sven Skog教授、Ellen He教授及结直肠癌领域权威临床专家万德森教授联合设计，利用488例结直肠患者作为研究对象，术后随访108个月，采用回顾性研究分析方法，研究了包括体可问®️TK1指标在内的7个因素在结直肠癌PLT中的预后价值，研究结果得到了国际同行的高度认可。

该研究的主要目的是探讨细胞增殖标志物血清胸苷激酶1(STK1p)、传统肿瘤标志物CEA和CA19.9，结合临床指标TNM分期、病理分级、年龄和性别共计7个因素，在不同原发肿瘤位置结直肠癌中的预后价值。该研究以90例右结肠癌(R-CC)、128例左结肠癌(L-CC)和270例直肠癌(RC)患者作为研究对象，利用华瑞同康开发的体可问®️TK1细胞周期分析试剂盒测定STK1p水平。

华瑞同康体可问®️TK1试剂盒采用鸡抗人TK1-IgY抗体技术，是一种测定STK1p的高敏感、高特异性的检测方法。
利用该TK1-IgY抗体检测直肠癌患者术前血清，在天然胶Western Blotting中仅显示单一TK1条带(下图Aa-1,2)。但术后6个月的STK1p水平显著降低，几乎看不到TK1条带(下图Aa-3)，接近健康对照组水平(下图Aa-4,5)。在临床分期为T1N2M0的直肠癌患者中，TK1主要在癌灶组织的细胞质中发现强染色(下图Ab)。ROC统计分析，AUC值为0.88。在cut-off值为0.9pM时，阳性似然值为8.3，敏感性为0.65，特异性为0.93。高AUC和阳性似然值表明，体可问®️TK1是一个可靠的CRC血清生物标志物检测指标。

通过COX和总生存期(OS)统计分析发现，在RC和L-CC中，STK1p值的升高与总生存期下降显著相关(RC,P=0.002；L-CC,P=0.037)，而CEA和CA19.9升高仅在RC中与总生存期下降显著相关(CEA,P≈.000; CA19.9,P≈.000), 而与L-CC和R-CC的总生存期无显著相关性(P>0.05)。

该研究多变量COX统计结果显示，STK1p、CEA、CA19.9和TNM分期是RC的独立预后因素(下图红框)，而仅TNM分期是R-CC和L-CC的独立预后因素。此外，STK1p升高明显比CEA预测死亡率和CA19.9更敏感 (P<0.001)(下图蓝框)。

这说明术前患者体可问®️TK1的升高可提示患者预后较差，临床医生可根据患者个体情况制定合理的治疗方案，以提高患者的生存能力。与此同时，该研究再次验证了STK1p、CEA与CA19.9之间无显著相关性。因为体可问®️TK1与肿瘤增殖率密切相关，而CEA/CA19.9与肿瘤增殖率不相关，这与之前关于STK1p、CEA和AFP的研究结果是一致的。不同的肿瘤相关生物标志物有其自身的特点，这使得各标志物具有不同的评价意义和价值。

目前，临床肿瘤学研究的重点仍是通过有效发现癌前病变，使肿瘤得到早期干预，预防肿瘤朝恶性方向进展。深圳市艾伦斯文精准医学研究所的另一项最新研究，同样论证了体可问®️TK1是一种可靠的检测方法，可以帮助发现肉眼不可见的微小恶性肿瘤，提示癌前期的早期风险进展。
深圳市艾伦斯文精准医学研究所团队对结直肠腺瘤息肉/不典型增生的体可问®️TK1荟萃分析显示，在无肿瘤患者(220例)、结直肠腺瘤息肉(271例)、不典型增生(198例)、结直肠癌患者(312例)中，体可问®️TK1有显著差异(p<0.0001)。

结直肠癌是一种异质性疾病，从健康的粘膜引起，到良性息肉生长，到发育不良通过基因突变的积累和致癌的进展(下图)。K-Ras致癌基因是一个关键因素，是结直肠肿瘤发生的第一步。它可以出现在良性息肉或正常伴随的粘膜息肉。欧洲胃肠内窥镜学会(ESGE)临床指南强烈建议，除小型(≤5 mm)直肠息肉和直肠乙状结肠增生性息肉外，所有息肉都应切除。
该研究建议：“TK1 + K-Ras突变 + 适宜影像学”三联检测，可以早期评估结肠直肠肿瘤的恶性风险，提供及时治疗和干预，从而最终提升治愈率。

综上所述，该研究首次论证了体可问®️TK1是RC的独立预后因素，有利于RC和L-CC患者的总生存期预测。体可问®️TK1结合TNM分期和其他检测手段，可高敏感识别位于L-CC，R-CC或RC的早期癌前病变，例如K-Ras突变和TK1组织化学高染色等异常增殖信号，进一步改善CRC不同PLT患者的精准预后。

为此，该项研究的专家团队强烈建议：普通民众应每年定期体检，定期动态监测个体的血清TK1水平变化，及时探知粘膜层息肉或癌前疾病进展的细胞增殖分子信息。如果体可问®️TK1水平持续升高，且息肉>5mm，则可能具有恶性进程的高度风险，应及早进行干预治疗，以获得最佳的治愈机会。

原文链接：
1. Fang Y, Skog S, Ou Q, Chen Z, Liu S, Hei A, Li J, Zhou J, He E, Wan D. Is serum thymidine kinase 1 a prognostic  biomarker in primary tumor location of colorectal carcinomas? Discov Oncol. 2023 Feb 17;14(1):21. doi: 10.1007/s12672-023-00614-5.
2. Zhou J, Li H, Fang C, Jin C, Liu S, Zou R, Li J, Liu Y, He E, Skog S. Concentration of human thymidine kinase 1 discover invisible malignant human tumours. Eur J Cell Biol. 2022;101(4):151280. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2022.151280.
3. Hei AL, Li J, Zhou J, He E, Skog S. IgY-polyclonal antibodies raised against C-terminal 31-peptide of human thymidine kinase 1 for detection of risk assessment in pre-carcinoma to carcinoma colorectal progression: a meta-analysis and systematic review. Ann Case Report. 2022. https://doi.org/10.2901/2574-7754.100803.